表3 ｜姜黄素与靶蛋白的分子对接基本信息表Table 3 ｜Basic information of molecular docking between curcumin and target proteins靶点名称 PDBID 能量(kJ/mol) 范德华力(kJ/mol) 氢键(kJ/mol)MAPK3 2ZOQ -124.32 -13.234 -11.087 EGFR 2XKN -137.249 -112.552 -24.697 ESR1 5ACC -127.858 -118.358 -9.5 MDM2 1TTV -109.099 -95.937 -13.162 CYP19A1 5JL6 -137.138 -109.548 -27.59 MAPK14 6SFO -135.681 -124.718 -10.963 AR 3FY9 -150.185 -130.254 -19.931 IGF1R 3D94 -167.468 -131.913 -35.555

文章通过GEO 数据库得到显著差异基因397 个，其中上调基因238 个，下调基因151 个，筛选出129 个药物-疾病共同靶点，按Degree 值筛选出MAPK3，EGFR，雌激素受体1，MDM2，CYP19A1，MAPK14，雌激素受体和胰岛素样生长因子1 受体共计8 个关键靶点。MAPK 在骨关节炎软骨细胞中导致促炎性细胞因子增高，趋化因子和信号传导酶的过度表达，在骨关节炎发展的MAPK 信号通路的中起着重要作用[30]。EGFR 受体蛋白通过RAS-RAF-MEK-ERK 途径(MAPK/ERK 通路)参与细胞增殖，通过PI3K-AKT-mTOR途径参与细胞存活[31]。软骨细胞中雌激素靶向活化雌激素受体1，通过抑制ERK 磷酸化激活，进而抑制ERK 信号通路，促进自噬流的形成，激活自噬，减少凋亡，进而引起软骨细胞的增殖[32]。CYP19A1 是雌激素合成过程中的一个关键酶，胰岛素样生长因子1 也能通过配体非依赖途径激活雌激素受体而促进靶基因表达[33]。雄激素受体抑制白细胞介素1，6 的产生，间接抑制破骨细胞形成，从而阻碍骨关节炎病程[34]。MDM2 是骨关节炎中肿瘤坏死因子α 介导的PI3K-Akt-MDM2 信号通路上的下游因子[35]。在37 个信号通路中，PI3K-Akt、MAPK、白细胞介素17、肿瘤坏死因子和缺氧诱导因子1 信号通路尤为重要。PI3K/Akt 信号通路是抑制炎症和软骨细胞凋亡的重要途径[36]，MAPK信号通路是骨关节炎发展中导致促炎性细胞因子、趋化因子和信号传导酶的过度表达的关键通路，白细胞介素17 信号通路中的白细胞介素17 是一种主要由活化的T 细胞分泌[37]，产生致炎细胞因子白细胞介素1β 和肿瘤坏死因子α。肿瘤坏死因子α 是正常关节骨骼中骨代谢的关键因子dickkopf-1 的关键诱导剂，参与了关节重塑[25]，在软骨动态失调中通过驱动炎症级联反应和软骨降解而发挥关键作用[38]，关节软骨由于缺乏毛细血管网络，因此造成低氧的微环境，而缺氧诱导因子1 参与调节关节软骨的体内平衡，一项病例对照研究发现缺氧诱导因子1α 信号通路参与了膝骨关节炎的发展。现有研究表明姜黄素通过Akt/mTOR信号通路诱导的自噬抗骨关节炎[39]，通过Toll 样受体4/核转录因子κB 信号通路降低炎症水平，参与了膝骨关节炎的发展，但缺乏通过其他抗炎和抑制软骨细胞凋亡相关通路研究，如缺氧诱导因子1α、白细胞介素17、MAPK 和肿瘤坏死因子信号通路。通过8 个关键靶点作用提示今后可开展姜黄素中的雌激素通过ERK信号通路治疗膝骨关节炎的研究，雄激素通过白细胞介素信号通路作用于膝骨关节炎。

文章GO 分析结果显示姜黄素治疗膝骨关节炎的生物学进程主要集中在与DNA 结合转录因子结合、DNA 结合转录激活剂活性、RNA 聚合酶Ⅱ特异性及DNA 结合转录激活因子活性此3 类条目中。KEGG 通路分析表明疾病-药物共同靶点主要富集在白细胞介素17信号通路和肿瘤坏死因子信号通路。在Cytoscope 数据中，利用“Ctrl+6”快捷键，可以看出PI3K-Akt 信号通路中姜黄素有20 个靶点参与了该过程，其中关键靶点EGFR 参与了该过程，有18 个靶点参与了MAPK 信号通路，其中有EGFR 和MAPK14 靶点，各有16 个靶点参与了白细胞介素17 信号通路和肿瘤坏死因子信号通路，其中有靶点MAPK14，13 个靶点参与缺氧诱导因子1 信号通路，其中EGFR 参与了该过程。从而可知姜黄素的重要靶点EGFR 主要通过PI3K-Akt、MAPK、缺氧诱导因子1、MAPK14 白细胞介素17 和肿瘤坏死因子信号通路发挥抗炎与抑制软骨细胞凋亡的作用。另外AKT1 靶点有27 条通路，在关键通路中与PI3K-Akt、MAPK、肿瘤坏死因子和缺氧诱导因子1 信号通路有关，NFKB1靶点和RELA 靶点各有22 条通路，在关键通路中与PI3K-Akt、MAPK、白细胞介素17、肿瘤坏死因子和缺氧诱导因子1 信号通路都有关，IKBKB 靶点涉及19 条通路，在关键通路中与PI3K-Akt、MAPK、白细胞介素17 和肿瘤坏死因子信号通路有关。

文章分子对接结果显示对接能量值均低于-100，可知姜黄素进入机体后能与相关靶蛋白较好的亲和力，姜黄素在3D94 靶蛋白的口袋内，结合位点是胰岛素样生长因子1 受体。

综上所述，姜黄素通过MAPK3、EGFR、 雌 激 素 受 体1、MDM2、CYP19A1、MAPK14、雌激素受体和胰岛素样生长因子1 受体等关键靶点与PI3K-Akt、MAPK、白细胞介素17、肿瘤坏死因子和缺氧诱导因子1 信号通路等多条主要通路发挥抗炎和抑制软骨细胞凋亡的方式治疗膝骨关节炎，网络药理学的应用为中药研究提供了新的技术和方法，有助于高效预测相关同类药物和筛选相关靶点及通路，但该研究是以计算机模拟和大数据分析结果为基础的，后续还需要细胞或动物实验结果来验证。

文章来源：《中国中医药图书情报杂志》 网址: http://www.zgzyytsqbzz.cn/qikandaodu/2021/0613/733.html